23-Aprile-2018

Il gadolinio negli umani. Rivisitazione: enfasi sulla malattia da deposito di gadolinio - Parte 1

In questa seconda prospettiva scrivo per il mio sito web, rivedrò l'argomento su cui ho raggiunto la recente notorietà. La notorietà ha tradizionalmente significato fama e riconoscimento, ma più recentemente il suo uso si concentra sul tema dello scandalo. Sto usando questa seconda definizione, ma non a causa mia e di questo argomento, ma a causa della percezione delle parti interessate nervose di questo argomento. Non c'è nulla di cui essere nervoso, e spiegherò perché di seguito.

Nella mia precedente versione di questo lavoro pubblicato sull'American Journal of Roentgenology, ho separato la discussione in 4 tipi: 1) reazioni di ipersensibilità acuta, 2) deposito di gadolinio nel corpo apparentemente asintomatico: condizione di stoccaggio del gadolinio (GSC), 3) tossicità del gadolinio: malattia di deposito del gadolinio (GDD) e 4) tossicità cronica del gadolinio in pazienti con insufficienza renale: sistemica nefrogenica Fibrosi.

Trattandosi di un punto di vista non sottoposto a peer review, ora sono libero di dire quello che effettivamente penso, senza dover moderare le descrizioni per lenire i sentimenti dei revisori. Indicherò le aree in cui attualmente esprimo la mia opinione, che non è (ancora) stata scientificamente dimostrata. Come ho approfondito e con riferimenti nella pubblicazione precedente, mi concentrerò maggiormente su un territorio inesplorato in questo pezzo, per dare al lettore il mio concetto di dove si trova il futuro.


Reazioni di ipersensibilità acuta

Le reazioni acute di ipersensibilità si verificano essenzialmente con tutto ciò che incontriamo nel nostro corpo, specialmente le sostanze che entrano dall'esterno. Forse le più famose e ben note di queste reazioni sono le reazioni alle arachidi e alle punture di api. Un pensiero che ho quando i critici mi dicono perché non ho eliminato l'immunologia della GDD meglio, devo riflettere sul fatto che con 60 anni di apprendimento formale in immunologia, ci sono più cose che si imparano ancora con le noccioline e con le punture di api .

Le reazioni acute di ipersensibilità sono generalmente suddivise in 3 categorie: lieve, moderata e grave. Per quelli di noi che non amano la minutia dei dettagli, ma immagini più grandi: un piccolo fastidio che non ti ucciderà (alcuni alveari), una situazione decisamente fastidiosa con la minima probabilità di ucciderti (un sacco di alveari, problemi di respirazione), e una situazione che è molto dolorosa e potrebbe benissimo ucciderti (problemi respiratori importanti, problemi cardiaci, collasso vascolare).

Le reazioni acute di ipersensibilità sono mediate da prodotti elaborati dalle cellule, quindi definisco questo polipeptide. I prodotti ben noti sono l'istamina e gli anticorpi. Ma ci sono una miriade di altri prodotti, che sanno tutto quello che fanno: come citochine, chemochine, ormone della crescita e fattori di necrosi antitumorale. Probabilmente gli immunologi ben addestrati hanno identificato almeno 20 prodotti, il che mi dice che probabilmente ce ne sono almeno 100. Le reazioni lievi si verificano probabilmente nel 5% circa dei pazienti e con reazioni di contrasto basate sul gadolinio (GBCA) si verificano reazioni gravi in ??1 su 1.000, con reazioni gravi veramente pericolose per la vita che si verificano in 1 su 100.000 a 300.000. Questo tasso di reazione avversa acuta è paragonabile favorevolmente anche con i farmaci più sicuri (OTC).

Una notevole attenzione è stata spesa in Radiologia per prevenire (profilassi) e trattare le reazioni acute di ipersensibilità. Il pre-trattamento con un regime di steroidi spesso nell'arco di 12 ore viene eseguito più frequentemente con pazienti considerati ad alto rischio: asmatici, anamnesi di reazioni allergiche, in particolare anamnesi di reazioni a agenti di contrasto con radiologia precedente. È stato riconosciuto che il trattamento con steroidi è probabile che abbia un buon effetto nel prevenire reazioni di ipersensibilità acuta lieve, ma non ha dimostrato di prevenire gravi reazioni potenzialmente letali. In altre parole, tutto il tempo, le spese e il pericolo (di altre droghe) di pretrattamento steroido probabilmente prevengono reazioni che non sono un grosso problema, ma non possono prevenire reazioni che sono un grosso problema. Qui è dove mi differenzia dall'ortodossia: Credo che il pretrattamento steroido come attualmente fatto sia uno spreco di tempo e denaro. Probabilmente l'unico pretrattamento intelligente è con farmaci chiamati antistaminici, in cui il benadryl è il classico farmaco usato, somministrato 1 ora prima di ricevere l'agente di contrasto radiologico. Probabilmente la cosa più sensata è solo il rapido riconoscimento della reazione di ipersensibilità e il trattamento immediato con un antistaminico. Ecco l'altra cosa, sono abbastanza sicuro che benadryl non è la migliore droga per questo. Altri farmaci che hanno un più ampio effetto soppressivo su una gamma più ampia di prodotti di ipersensibilità acuta rilasciati (citochine, chemochine, ecc.). Non ho le conoscenze o l'esperienza in questo settore, ma probabilmente agenti come claritin o singulair possono essere agenti più appropriati: l'azione antistaminica non è sufficiente. Probabilmente l'unico pretrattamento intelligente è con farmaci chiamati antistaminici, in cui il benadryl è il classico farmaco usato, somministrato 1 ora prima di ricevere l'agente di contrasto radiologico. Probabilmente la cosa più sensata è solo il rapido riconoscimento della reazione di ipersensibilità e il trattamento immediato con un antistaminico. Ecco l'altra cosa, sono abbastanza sicuro che benadryl non è la migliore droga per questo. Altri farmaci che hanno un più ampio effetto soppressivo su una gamma più ampia di prodotti di ipersensibilità acuta rilasciati (citochine, chemochine, ecc.). Non ho le conoscenze o l'esperienza in questo settore, ma probabilmente agenti come claritin o singulair possono essere agenti più appropriati: l'azione antistaminica non è sufficiente. Probabilmente l'unico pretrattamento intelligente è con farmaci chiamati antistaminici, in cui il benadryl è il classico farmaco usato, somministrato 1 ora prima di ricevere l'agente di contrasto radiologico. Probabilmente la cosa più sensata è solo il rapido riconoscimento della reazione di ipersensibilità e il trattamento immediato con un antistaminico. Ecco l'altra cosa, sono abbastanza sicuro che benadryl non è la migliore droga per questo. Altri farmaci che hanno un più ampio effetto soppressivo su una gamma più ampia di prodotti di ipersensibilità acuta rilasciati (citochine, chemochine, ecc.). Non ho le conoscenze o l'esperienza in questo settore, ma probabilmente agenti come claritin o singulair possono essere agenti più appropriati: l'azione antistaminica non è sufficiente. Probabilmente la cosa più sensata è solo il rapido riconoscimento della reazione di ipersensibilità e il trattamento immediato con un antistaminico. Ecco l'altra cosa, sono abbastanza sicuro che benadryl non è la migliore droga per questo. Altri farmaci che hanno un più ampio effetto soppressivo su una gamma più ampia di prodotti di ipersensibilità acuta rilasciati (citochine, chemochine, ecc.). Non ho le conoscenze o l'esperienza in questo settore, ma probabilmente agenti come claritin o singulair possono essere agenti più appropriati: l'azione antistaminica non è sufficiente. Probabilmente la cosa più sensata è solo il rapido riconoscimento della reazione di ipersensibilità e il trattamento immediato con un antistaminico. Ecco l'altra cosa, sono abbastanza sicuro che benadryl non è la migliore droga per questo. Altri farmaci che hanno un più ampio effetto soppressivo su una gamma più ampia di prodotti di ipersensibilità acuta rilasciati (citochine, chemochine, ecc.). Non ho le conoscenze o l'esperienza in questo settore, ma probabilmente agenti come claritin o singulair possono essere agenti più appropriati: l'azione antistaminica non è sufficiente.

L'altro punto in cui mi differenzia dall'ortodossia è che ritengo che stiamo guardando i tipi sbagliati di pazienti come soggetti a rischio. Sono d'accordo sul fatto che gli asmatici e i pazienti con precedente reazione grave, specialmente per il tipo di contrasto usato, sono ad alto rischio. La popolazione ad alto rischio non riconosciuta è giovane (20-50 anni), altrimenti femmine bianche sane. Alcuni anni fa ho intrapreso uno studio per esaminare chi sono i pazienti che effettivamente muoiono per reazioni acute di ipersensibilità da GBCA. Ho identificato 1 paziente negli Stati Uniti, 1 paziente nei Paesi Bassi e 1 paziente in Italia. Tutti erano femmine relativamente giovani, altrimenti apparentemente in buona salute, hanno ricevuto l'agente di contrasto, poi sono deceduti, anche in strutture ospedaliere. Credo che in questo caso i fattori siano che queste donne avevano un sistema immunitario molto sano, ma iper-reattivo, ciò che io definisco iper-reattività del sistema immunitario selettivo. Nello scrivere questo non intendo causare il panico nelle donne in questa categoria (che può rappresentare essenzialmente il 90% dei lettori di questo articolo). Voi formate lo stesso gruppo che avrebbe questo tipo di reazione essenzialmente per qualsiasi droga e qualsiasi tipo di cibo, ecc., Quindi è impossibile allontanarsi da qualsiasi danno. Questa consapevolezza mi rivolgo davvero ai fornitori di assistenza sanitaria: i pazienti che ora sono più preoccupato di chi sviluppa rpoblems respiratori dopo uno studio potenziato con GBCA sono individui giovani e in buona salute sani. Forse uno dei motivi per cui sono morti è che l'ipotesi naturale è che, poiché sono giovani e in buona salute, si riprenderanno rapidamente da questo dubbio di respirazione o di problemi di pressione sanguigna. La mia opinione è che il loro sistema immunitario sia così robusto che una volta che inizia una reazione, può rapidamente degenerare senza controllo. Presta particolare attenzione alle giovani donne che stanno dimostrando un notevole disagio in seguito ad un'amministrazione GBCA: trattate precocemente con un antistaminico e trattate prima, di quanto pensereste altrimenti, con l'adrenalina. Per tutti i pazienti là fuori - ricorda che questo è estremamente raro e può accadere con qualsiasi cosa, non solo con le GBCA.

Ne parlo in dettaglio, perché questi pazienti sono dello stesso tipo che sono maggiormente a rischio per GDD (secondo me al momento). Credo anche che le reazioni acute di ipersensibilità siano strettamente correlate al GDD sotto molti altri aspetti. Un'altra somiglianza che condividono è che tutti i tipi di GBCA possono risultare in entrambe le condizioni.


Gadolinio trattenuto nel corpo: Gadolinium Storage Condition (GSC)

Essenzialmente tutti quelli che subiscono uno studio potenziato dal GBCA stanno conservando del gadolinio nel loro corpo. Dopo una singola dose, la quantità trattenuta da un agente lineare è almeno 4 volte maggiore di quella di un agente macrociclico. Questo può diventare più di un problema quando più studi potenziati GBCA sono eseguiti nello stesso individuo, specialmente con agenti lineari. La deposizione cerebrale nei gangli della base è un marker per una significativa ritenzione del gadolinio e molti studi hanno dimostrato che dopo 5 studi potenziati con agenti lineari, la presenza di gadolinio è visibile come tessuto luminoso nei gangli della base.

Ci sono alcune cose che ho trovato notevoli sulla ritenzione del gadolinio. Forse il più eclatante dei quali è che tutti noi abbiamo storicamente creduto, e ho scritto coerentemente in miei documenti, che il gadolinio "libero" è tossico. Se è così tossico, perché è così, se facciamo i calcoli, sono stati somministrati 300 milioni di GBCA, forse questo significa che 200 milioni di pazienti sono stati sottoposti a somministrazione di GBCA, e di questi 200 milioni, forse 50 milioni hanno ricevuto più studi intensificati GBCA , così avrà il gadolinio sostanziale trattenuto nel loro corpo, perché la stragrande maggioranza di questi 50 milioni è perfettamente a posto? Questo è un punto critico per diminuire l'isteria pubblica sul gadolinio, poiché la grande maggioranza di noi (che include me stesso) il gadolinio trattenuto nel corpo non ci sta facendo ammalare. Questo sarebbe vero anche per altri metalli pesanti, nell'era moderna, probabilmente la maggior parte di noi che vivono nelle nazioni sviluppate ha una certa quantità di metalli pesanti trattenuti nei nostri corpi: piombo, mercurio, cromo e arsenico per nominarne alcuni. Eppure, anche con quegli altri metalli pesanti, apparentemente non siamo malati da loro. Chiaramente, la malattia è probabilmente un fenomeno dose-dipendente, ma ancora più importante è la nostra reazione ospite alla presenza di questi metalli pesanti, tornando di nuovo al mio concetto di iper-reattività del sistema immunitario selettivo.

Quindi, il mio primo punto, è che non dovremmo essere nel panico per il gadolinio rimasto nel nostro corpo: GSC. Allo stesso tempo, è ragionevole pensare che dovremmo ridurre al minimo la quantità di gadolinio trattenuto nel nostro corpo, ed è qui che la decisione dell'agenzia europea per i medicinali di rimuovere agenti lineari dal mercato non è una posizione irragionevole da prendere. Dopotutto, anche se ora non siamo ammalati dal gadolinio, cosa accadrà quando ci saranno sostanziali cambiamenti fisiologici nel nostro corpo e il gadolinio liberato dai tessuti dove sono immagazzinati: l'osso in particolare. Pubertà, gravidanza, lesioni gravi, osteoporosi, per citare i principali cambiamenti fisiologici più comuni.

La stragrande maggioranza della letteratura radiologica si è concentrata sul gadolinio trattenuto nel cervello. Il breve riassunto è: agenti lineari, specialmente se sono stati eseguiti più di 5 studi potenziati con essi, daranno luogo a un gadolinio visibilmente rilevabile nel cervello, agenti progressivamente più stabili depositando progressivamente meno gadolinio. Quindi un agente di stabilità intermeidale come Multihance probabilmente diventa visibile dopo 15-20 dosi e un agente estremamente stabile come Dotarem potrebbe non ottenere una ritenzione sufficientemente significativa nel corpo da risultare visibile anche dopo 50 studi. Gli studi di Gibby, White e, più recentemente, del gruppo di Ken Maravilla hanno dimostrato che la maggiore concentrazione di gadolinio si trova di gran lunga nell'osso, forse almeno 20 volte la concentrazione, rispetto al cervello. Dalla fibrosi sistemica nefrogenica, e studi sugli animali sappiamo che la pelle ha anche un'alta concentrazione di gadolinio trattenuta in esso e nel substrato del tessuto cutaneo. Se poi prendiamo in considerazione la concentrazione e la combiniamo con la dimensione totale effettiva dei tessuti: dimensioni totali del tessuto osseo rispetto al tessuto della pelle rispetto al cervello. Dalla concentrazione e dimensione di questi organi possiamo stimare quale sia la quantità effettiva di gadolinio in ciascuna di queste strutture. Le mie stime sono che la percentuale di gadolinio in ciascuno di questi organi è del 40% per l'osso, del 40% per la pelle e il substrato, e probabilmente non più del 2% per il cervello. Le mie stime per gli altri organi includono il 5% per la milza e il 5% per il fegato. Quindi tutta l'attenzione sul cervello e ancora la percentuale totale di gadolinio nel cervello è probabilmente non superiore al 2%. La stragrande maggioranza del gadolinio si trova nell'osso e nel substrato cutaneo / cutaneo.

La terza pausa dall'ortodossia è che tradizionalmente i radiologi hanno considerato che sostanzialmente tutto il gadolinio dalla dose somministrata di GBCA è eliminato dall'organismo dopo 24 e certamente dopo 48 ore, ora sappiamo che questo non è vero. Uno studio ovvio che deve essere eseguito è determinare individualmente per ciascuno dei diversi agenti: qual è il contenuto di gadolinio nelle urine nelle 24 ore (la metrica che preferisco per determinare il gadolinio mobilizzabile nel corpo) nel tempo. Questo è necessario per determinare quali sono le differenze tra i pazienti GSC e i pazienti con GDD, se presenti.

Il quarto argomento è: il gadolinio può essere rimosso dal corpo una volta che viene trattenuto lì? La risposta che abbiamo determinato scientificamente è: sì. Abbiamo riportato nella letteratura peer-reviewed che la chelazione con Ca- / Zn-DTPA provoca un aumento da 10 a 20 volte del contenuto di gadolinio nelle urine, rispetto a prima della chelazione.


La wild card per GSC è ciò che può accadere all'individuo se il gadolinio viene rilasciato in un momento di importanti cambiamenti fisiologici? Questo è forse il motivo per cui, in particolare i pazienti che hanno subito numerosi studi potenziati GBCA con agenti lineari, possono prendere in considerazione la terapia di chelazione per rimuovere almeno alcuni o la maggior parte di essa.